英國制藥公司GW Pharma是大麻素處方藥科學、開發(fā)、商業(yè)化領域的全球領導者。近日，該公司及其美國子公司Greenwich Biosciences宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準大麻素藥物Epidiolex（cannabidiol，大麻二醇，CBD）口服液體制劑一個新的適應癥，用于≥1歲患者治療與結節(jié)性硬化癥（TSC）相關的癲癇發(fā)作。該適應癥通過優(yōu)先審查程序獲得批準。在歐洲，該藥（商品名：Epidyolex）用于上述相同適應癥的申請正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查。
Epidiolex是美國FDA批準的第2個治療TSC相關癲癇發(fā)作的藥物。諾華依維莫司（everolimus）是第一個被批準治療TSC相關癲癇發(fā)作的藥物，該藥分別于2017年1月、2018年4月獲得歐盟批準（商品名：Votubia）和美國批準（商品名：Afinitor DISPERZ），用于≥2歲兒童和成人，輔助治療與TSC相關的部分發(fā)作性癲癇。
Epidyolex/Epidiolex是美歐批準治療癲癇的首個植物來源大麻素藥物，也是首個新型抗癲癇藥物（AED）。在美國和歐盟，該藥分別于2018年6月、2019年6月獲批上市。業(yè)界對該藥的商業(yè)前景十分看好?？祁Ｎò泊饲邦A測，該在2022年的銷售額將達到12億美元。
此次批準，是Epidiolex在監(jiān)管方面獲得的第三個適應癥。之前，該藥在美國和歐盟已被批準，用于≥2歲兒童和成人患者，輔助治療與Lennox-Gastaut綜合征（LGS）和Dravet綜合征（DS）相關的癲癇。在美國和歐盟，Epidyolex/Epidiolex均被授予了治療DS、LGS、TSC相關癲癇發(fā)作的孤兒藥資格，每一種都是罕見的、嚴重的、兒童期發(fā)病的藥物難治性癲癇類型。
TSC是一種罕見的、嚴重的、兒童期發(fā)生的遺傳性疾病。癲癇是TSC最常見的神經學特征，多達三分之二的TSC患者會經歷藥物難治性癲癇發(fā)作，在解決與TSC相關癲癇發(fā)作方面，對新的治療方法存在著重大需求。來自III期臨床研究的數據顯示，與安慰劑相比，Epidiolex顯著減少了TSC相關的難治性癲癇發(fā)作（包括局灶性和全身性），并改善了患者的整體狀況。隨著此次新適應癥批準，Epidiolex將為TSC患者群體提供一個重要的治療選擇。
結節(jié)性硬化綜合癥-TSC（圖片來源：childneurologyfoundation.org）
此次批準基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究的結果。該研究共入組了224例（年齡1-65歲）被確診為對治療有抵抗（難治性）的TSC患者，這些患者被隨機分配接受Epidiolex 25mg/公斤/天（n=75）、Epidiolex 50mg/公斤/天（n=73）、安慰劑（n=76），治療16周（4周滴定期、12周維持期）。主要終點是治療期間Epidiolex與安慰劑相比TSC相關局灶性和全身性癲癇發(fā)作頻率相對基線的百分比變化。關鍵的次要終點包括：癲癇發(fā)作減少≥50%的患者比例、總發(fā)作頻率（包括局灶性感覺和癲癇痙攣）減少≥50%的患者比例，受試者/照料者整體狀況變化的總體印象（S/CGIC）。
結果顯示，研究達到了主要終點，與安慰劑組相比，Epidiolex治療組TSC相關癲癇發(fā)作頻率顯著降低：Epidiolex 25mg/kg/天治療組、50mg/kg/天治療組相對基線分別降低49%、48%，安慰劑組降低27%（p=0.0009，p=0.00118）。
所有關鍵次要終點的結果均支持對主要終點的影響。具體為：（2）與安慰劑組相比，Epidiolex治療組有更高比例的患者癲癇發(fā)作減少50%或更大幅度的減少（25mg/kg/天組為36%、50mg/kg/天組為40%，安慰劑組為22%，p=0.0692和p=0.0245）。（2）與安慰劑組相比，2種劑量Epidiolex治療組均有48%的患者總發(fā)作頻率（包括局灶性感覺和癲癇痙攣）經歷了更大幅度的減少，安慰劑組為27%（p=0.0013和p=0.0018）。（3）根據患者/照料者總體印象(S/CGIC)問卷調查結果，Epidiolex 25mg/kg/天組、Epidiolex 50mg/kg/天組報告整體狀況得到改善的比例分別為69%、62%、安慰劑組為39%（p=0.0074和p=0.0580）。（4）額外的分析顯示，Epidiolex治療患者與安慰劑患者相比在復合局灶性癲癇發(fā)作方面經歷了更大幅度的減少（25mg/kg/天治療組、50mg/kg/天治療組患者比例分別為52%、50%，安慰劑組比例為32%，p=0.0076和p=0.0116）。
該研究中觀察到的安全概況與之前的研究結果一致，沒有發(fā)現新的安全風險。不良事件（AE）發(fā)生率在25mg/kg/天組為93%、50mg/kg/天組為100%、安慰劑組為95%。兩種劑量都具有可接受的安全性，25 mg/kg/天的不良事件少于50 mg/kg/天。最常見的不良反應是腹瀉、食欲下降和嗜睡。
結節(jié)性硬化癥（TSC）是一種罕見的遺傳病，影響美國約5萬人、全球近100萬人。在全球范圍內，每天至少有2例TSC嬰兒誕生，估計每6000個新生兒中就有一個。該病主要是導致良性腫瘤在身體的重要器官中生長，包括大腦、皮膚、心臟、眼睛、腎臟和肺，是導致遺傳性癲癇的主要原因。TSC通常在出生后的第一年發(fā)生，表現為局灶性癲癇或嬰兒痙攣，并與孤獨癥和智力殘疾的風險增加有關。病情的嚴重程度可能有很大差異。在一些兒童中，這種疾病非常輕微，而另一些兒童則可能出現危及生命的并發(fā)癥。約85%的TSC患者存在癲癇，并可能發(fā)展為對藥物難治。超過60%的TSC患者不能通過標準治療如抗癲癇藥物、癲癇手術、生酮飲食或迷走神經刺激等來控制癲癇發(fā)作，相比之下，30-40%的無TSC的癲癇患者是耐藥的。
Epidyolex/Epidiolex是一種口服的、高純度CBD提取物液體制劑，CBD是一種來自大麻植物的非精神類成分，對于神經系統(tǒng)具有多種藥理作用。大量的研究表明，CBD具有明顯的抗癲癇和抗驚厥活性，相比現有抗癲癇藥物副作用更少。
Epidyolex/Epidiolex是美歐批準治療癲癇的首個植物來源大麻素藥物，也是首個新型抗癲癇藥物（AED）。在美國，Epidiolex于2018年6月獲得批準。在歐盟，Epidyolex于2019年6月獲得批準。業(yè)界對該藥的商業(yè)前景十分看好。科睿唯安此前預測，該在2022年的銷售額將達到12億美元。
目前，GW制藥公司正在開發(fā)Epidiolex/Epidyolex用于治療包括Rett綜合征在內的其他罕見病。GW公司推出了全球首個植物來源的大麻素處方藥Sativex（nabiximols），該藥在美國以外的許多多家被批準，用于治療多發(fā)性硬化癥的痙攣；該公司正在推進Sativex的一個后期項目，以尋求FDA批準。該公司管線中有一系列大麻素候選產品，包括治療癲癇、自閉癥、膠質母細胞瘤、精神分裂癥的化合物。
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